从模型到证据系统：AIM-MASH的FDA资格认定与质量管理启示

2026年7月

AI 如何进入临床试验证据链

本案例由 AI in cQMS 亚组：AI发展趋势追踪与案例研究工作组整理完成。

AI发展趋势追踪与案例研究工作组的定位是追踪AI在药物研发、监管与企业运营中的应用案例，分析其对质量管理的启发，以帮助质量管理从业者理解AI正在改变什么，以及对质量管理意味着什么。

2020年，PathAI希望机器学习生成的病理评分，能够进入MASH药物研发的组织学终点。

2025年，FDA给出的答案是：可以进入，但只能以一种被严格限定的方式进入。

2025年12月8日，FDA宣布资格认定AIM-NASH，称其为FDA首个获得资格认定的AI药物开发工具（Drug Development Tool）。 [1]

这里的“资格认定”不是医疗器械上市批准，也不意味着它可以用于常规临床诊断。它表示：在FDA写明的CoU（Context of Use, 特定使用场景），这套工具可以被用于药物开发和监管审评。

这句话很容易被写成一条令人兴奋的科技新闻：

AI终于进入了临床试验终点。

但如果把FDA公开的LOI（Letter of Intent, 意向书）、QP（Qualification Plan, 资质认定计划）、FQP（Full Qualification Package, 完整资质认定包）、Not Reviewable memorandum、Integrated Review和最终资格认定决定串在一起，会看到一个完全不同的故事。

FDA最终接受的，并不是一个可以独立判断疗效的“AI病理学家”。

它接受的是一套更克制的工作流：AI先分析数字切片，病理学家再审阅整张图像及AI输出，对每项评分作出接受或拒绝，最终责任仍由人承担；工具还必须嵌入现有共识阅片流程，不能替代任何病理学家或必要时的裁决者。

对于质量管理人员而言，这个案例的价值恰恰在这里：

它展示了一个AI概念，如何经过五年的监管往复，被逐步压缩成一个用途明确、数据可追溯、输入受控制、责任有人承担的证据系统。

MASH(Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis)是代谢功能障碍相关脂肪性肝炎，过去通常称为NASH(Non-alcoholic steatohepatitis)。 [8]

它不是简单的“肝里有一些脂肪”。脂肪蓄积之后，部分患者会出现肝细胞损伤、炎症和纤维化，进一步可能发展为肝硬化、肝功能失代偿、肝癌、肝移植甚至死亡。[2]

这类疾病有一个让药物研发非常头痛的特点：患者看起来怎么样，与肝组织里实际发生了什么，并不总是一致。

1.有些患者没有典型症状；

2.ALT、AST等转氨酶可以正常，但不能因此排除MASH或进展期纤维化；

3.超声、CT、MRI和弹性成像可以提示脂肪含量、肝脏形态或硬度，却难以直接判断肝细胞气球样变、小叶炎症以及精确的纤维化分期。[2]

因此，在注册性MASH临床试验中，肝活检长期承担着非常重的证据责任。

一小条穿刺取得的肝组织，可能同时决定：

1.患者是否符合入组条件；

2.基线疾病活动度和纤维化程度；

3.治疗后MASH是否消退；

4.纤维化是否改善至少一个等级；

5.药物疗效最终是否达到组织学终点。

肝活检也不是完美真相。

它只能取得全肝极小的一部分，因此存在取样误差。即使同一个患者，在不同位置取样，也可能看到不同程度的病变。

而AIM-NASH试图解决的是另一类问题：同一张切片被不同病理学家阅读时产生的评分差异。

换句话说，它能减少阅片误差，却不能消除取样误差。这是理解其价值与边界的第一步。

MASH组织学通常使用NASH Clinical Research Network评分体系。 [7]

它包括两个相互关联、但需要分别记录的维度：

疾病活动度NAS：

• 脂肪变性：0-3分；

• 小叶炎症：0-3分；

• 肝细胞气球样变：0-2分。

三项相加构成NAS，总分0-8。

结构损伤：

• 纤维化分期：F0-F4。

如果一位患者的脂肪变性为2分、小叶炎症为2分、气球样变为1分，那么NAS就是5分；纤维化仍需单独记录，例如F2。

问题在于，这些特征不是简单的长度。

气球样变需要综合判断细胞体积、胞质改变和周围环境；小叶炎症需要在多个视野中识别炎症灶；纤维化不仅看胶原是否增加，还要看它在组织中的分布、结构和桥接关系。

连续的生物学变化，最终却必须被压进0、1、2、3等少数等级。越接近等级边界，病理学家之间越容易产生不同判断。

这种差异不是纯粹的学术争论。它会继续传导：

评分不同 → 入组不同 → 基线分层不同 → 终点应答不同 → 样本量与统计效能不同 → 研发决策不同

这也是为什么，在第一个MASH药物Rezdiffra的关键试验中，两名中心病理学家独立阅片得到的应答率并不完全相同。FDA披露的MASH消退率因此是一个范围：治疗组24%-36%，安慰剂组9%-13%。这个范围不是置信区间，而是不同病理学家读片结果的差异。[3]

AI 真正面对的，不是一张难以判读的病理切片，而是因人工主观评估存在显著差异的高风险 NASH CRN 评分体系。

今天我们看到的产品名称是AIM-MASH AI Assist，而FDA公开文件仍沿用AIM-NASH。名称会变，但最值得关注的是角色变化。

在最初递交的LOI（Letter of Intent, 意向书）中，PathAI将其描述为机器学习基础的NAS和纤维化评分方法，希望用AI衍生的组织学评分衡量基线到随访的变化，并作为药物研发中的histologic surrogate endpoint（组织学替代终点）。

通俗地说，它最初想争取的并不是：

“请允许AI给病理学家一些参考。”

而更接近：

“请允许AI生成的评分进入临床试验终点测量体系。”

这是一个很有野心的起点。

FDA没有简单否定这个方向，但明确建议采用stepwise approach（分阶段推进策略）：先从证据负担较低、范围更窄的用途开始；同时要求PathAI说明，算法究竟是唯一读片来源，还是必须由临床病理学家确认。[4]

这一步决定了后来五年的方向。

监管的动作不是削弱创新，而是把一句“AI可以评分”，拆成一组必须被回答的问题：

1.它究竟用于入组，还是用于终点评估？

2.是辅助一名病理学家，还是替代整个共识阅片流程？

3.输入是任何数字图片，还是特定样本、染色、扫描仪和平台？

4.如果AI与病理学家意见不同，谁说了算？

5.如果模型、扫描设备或工作流发生变化，原来的验证还成立吗？

这些问题听起来没有“模型准确率”那么耀眼，却决定了AI能不能真正进入关键试验。

如果只写LOI、QP、FQP、Qualified四个阶段，这个项目会显得像一次顺畅的流程审批。

公开文件显示，事实并非如此。

在QP（Qualification Plan, 资质认定计划）阶段，FDA曾于2021年1月和6月两次发出Not Reviewable memorandum；FQP（Full Qualification Package, 完整资质认定包）阶段又于2024年11月发出Not Reviewable response。其间还有多轮信息要求、非正式反馈会议、统计重分析和生命周期变更讨论。 [4]

准确的理解是：当时的材料还不足以进入或完成实质性资格审评，需要补充、修订或重新定义。

这条时间轴真正有价值的地方，不是证明FDA“很严格”，而是展示监管关注点如何逐步变化：

第一阶段：先把需求讲清楚。组织学评分变异确实影响MASH药物研发，但工具必须对应一个具体的drug development need。

第二阶段：把使用场景写窄。入组、随访、终点、诊断是不同用途，不能用一个笼统的“AI病理工具”覆盖。

第三阶段：把真实工作流纳入验证。关键试验通常不是单名病理学家随意阅片，而是两名病理学家独立评分，必要时由第三人裁决或召开共识会议。

第四阶段：把数据、统计和变更风险拆开。数据是否真正独立？一分差异是否有临床意义？可视化提示层是否经过验证？模型是否锁定？

直到这些问题被逐步压实，AIM-NASH才在2025年12月获得资格认定。

FDA审的不是一个模型，而是一整条病理证据链

AIM-NASH的真实输入不是“随便上传一张图片”。

最终资格认定所依赖的环境包括：

1.FFPE（福尔马林固定石蜡包埋）肝活检组织；

2.H&E染色，用于脂肪变性、小叶炎症和气球样变；

3.Masson三色染色，用于纤维化；

4.Leica Aperio AT2扫描仪，40倍扫描；

5.AISight Clinical Trials Platform；

6.具备资质的病理学家和受控实验室环境。

技术链条也不是一个单独神经网络。

卷积神经网络CNN负责在局部区域识别脂肪空泡、炎症细胞、气球样变和胶原等形态；图神经网络GNN再把这些局部区域组织成空间关系，输出传统NASH CRN评分语言下的等级结果。

FDA材料描述的开发链条使用了6,227张H&E图像、6,215张三色染色图像、116,346个标注以及76名认证病理学家的数据与标签。[4]

但模型完成分析以后，流程并没有结束。

病理学家必须：

1.确认活检样本是否可评价；

2.查看完整的全切片数字图像，也就是WSI（Whole Slide Image, 全切片数字图像）；

3.查看AI生成的候选评分和overlay(图像叠加标注层 / AI识别覆盖层) 提示层；

4.判断是否存在其他病理发现；

5.对每一项NAS评分和纤维化分期作出接受或拒绝；

6.对最终解释承担责任。

这里的overlay，可以理解为叠加在原始切片上的AI热区提示，帮助病理学家看到模型认为值得关注的区域。

但FDA特别保留了边界：验证overlay能够标出某些局部特征，并不等于overlay本身已经被证明可以生成整张切片的最终评分。

能看见AI关注了哪里，不等于已经理解AI为什么给出这个分数，更不等于热图已经成为终点证据。

1.REGENERATE：Intercept的obeticholic acid，FXR（法尼醇X受体）激动剂；

2.FALCON 2：BMS的pegbelfermin，FGF21（成纤维细胞生长因子21）类似物；

3.Semaglutide NASH trial：Novo Nordisk的semaglutide，GLP-1受体激动剂。

这些不是公开图片库，而是来自真实、昂贵、并且并不总是成功的药物研发项目。

REGENERATE是大型Phase 3项目，但NASH适应症最终受挫；FALCON 2面向代偿期肝硬化/F4人群，据公开报道未达到主要组织学终点；Semaglutide Phase 2在NASH消退方面出现信号，但纤维化终点更加复杂。

然而，FDA最终没有把三项研究的全部病例都放进核心分析。

523个Semaglutide cases被排除，并不是因为药物本身不好，而是因为这批数据曾进入模型开发阶段的held-out test set(留出测试集)或补充算法验证链条。

如果同一批数据既可能影响模型开发，又进入决定性的临床验证，就会形成data reuse或circular validation(循环验证)风险。

这件事可以用一句很朴素的话解释：

AI不能在“练过的题”上完成决定性的监管考试。

对质量管理而言，这个节点比“样本量很大”更重要。

真实数据不自动等于验证数据；临床试验数据也不自动等于核心证据。必须知道它来自哪里、在模型生命周期中出现过几次、是否可能影响过模型选择和锁定。

1.独立人工阅片；

2.AI先分析，再由病理学家审阅并接受或拒绝AI输出。

Kappa不是准确率。0表示一致程度与随机判断相当，1表示完全一致；加权意味着相差一个等级比相差两三个等级受到的惩罚更小。

结果并不是四项全部优于人工：

1.气球样变：AI辅助流程达到优效；

2.小叶炎症：AI辅助流程达到优效；

3.纤维化：达到非劣效；

4.脂肪变性：在FDA采用的更严格界值下，未完全通过非劣效判定。

脂肪变性的AI辅助Kappa为0.645，独立人工阅片为0.669；两者差值为−0.024，95%置信区间下限为−0.059，略低于FDA设定的−0.05非劣效界值。

既然有一项没有完全达标，为什么FDA仍然给出qualification？

因为FDA接受的不是AI-alone自动终点，而是限定使用场景下的AI-assisted pathologist workflow。

病理学家仍然审阅完整切片，可以拒绝AI评分；气球样变和小叶炎症显示优效，纤维化达到非劣效；工具角色则被限制在辅助范围之内。

这说明监管接受不是一道“每项必须满分”的考试，而是性能、用途、风险、人员责任和流程控制共同形成的整体判断。

证据能够支撑多大的声称，工具就只能走到多远。

Semaglutide cases的排除说明，训练集、调参集、内部测试、留出测试和临床验证必须有清晰的数据血缘与隔离规则。

如果验证只证明AI辅助流程不差于一名单独病理学家，就不能据此声称它可以替代“两名病理学家+必要时第三人裁决”的共识流程。

FDA最终明确：AIM-NASH应当嵌入现有共识阅片过程，不能替代任何病理学家或tie-breaker(第三方裁决病理学家)。

PathAI曾设计两分差异才触发拒绝和二次审阅，但在MASH终点中，一分并不一定微不足道。

气球样变从1分降至0分，可能决定患者是否达到MASH消退；纤维化从F3变为F2，可能决定是否达到“改善至少一级”的终点。

因此，人机分歧阈值不是单纯的软件参数，而可能直接影响主要终点。

Overlay让模型的局部判断可见，却不能自动证明最终评分逻辑可靠。任何会影响人类判断的提示层、排序、颜色、默认视图和交互方式，都可能成为人机系统的一部分。

模型版本、扫描仪、染色、显示环境、云平台和工作流规则都可能影响结果。

FDA并没有在这项DDT qualification中批准一个可以自由在线更新的预定变更控制计划（PCCP, Predetermined Change Control Plan）机制。相反，审评强调同一临床试验中的系统应当锁定；未来重要变化需要记录、评估，并尽早与相关审评部门沟通。[4]

如果未来申办方在关键试验中引入类似工具，QA不能只问一句：

“它有没有FDA qualification？”

资格认定从来不是一张脱离条件的通行证。更合适的方式，是把AI看成一个嵌入临床试验的测量与证据系统。

需要明确AI要降低哪一种变异、影响哪一个终点，以及不用AI时的基线问题究竟有多大。

疾病、人群、试验阶段、入组或终点用途、染色、扫描平台和读片流程必须逐项核对。超出CoU，不能自然沿用原qualification结论。

需要定义AI建议、病理学家接受或拒绝、二次阅片、裁决和共识会议之间的关系。最终责任不能被一句模糊的“human in the loop”掩盖。

应建立可追溯的数据台账，说明每一批切片在哪个阶段被使用过，防止数据复用和循环验证。

样本制备、染色、扫描仪、倍率、图像质量、软件版本、用户权限、AI输出、人工修改和最终报告，需要形成完整审计链。

模型、阈值、overlay、扫描设备、部署环境或流程变化，均应判断是否影响既有验证，是否需要补充验证、再验证或监管沟通。

这六个检查点，与FDA、EMA及其他监管机构在药物开发良好AI实践中强调的human-centric、clear context of use、data governance、risk-based performance assessment和lifecycle management高度一致。[5, 9]

AIM-NASH的确是一个重要历史节点。

但如果把它当成“AI战胜病理学家”，就误读了这个案例。

FDA最终明确，AIM-NASH必须作为病理学家的辅助工具，病理学家负责最终解释；它应当补充而不是替代当前MASH试验中的共识阅片流程。

EMA的资格意见同样强调人类专家确认、模型锁定以及重大变化可能需要重新资格认定。[6]

两种路径的差异并不在于谁更"严"，而在于追问的对象不同。FDA 把问题收束为可操作的过程：锁定模型、收窄界值、排除污染数据、把变更交回申办方在会议中解决。EMA 则从机器学习的第一性原理切入，追问一个被锁定的模型与五年后的真实世界之间那道谁也无法预测的裂缝——它甚至坦白，这一问题"在定量方法学上尚未被满意地解决，目前尚无专门指南可用"。

这也提示行业一个尚待回答的命题：当一个 AI 工具的"合格性"是对某一时点世界状态的拟合质量判断时，资格如何在时间维度上保持有效？ FDA 与 EMA 都未给出终局答案，但都把它交到了工具开发方与使用者手中——持续监控、留痕、重大变更重新论证。这正是 AIM-NASH 案例超越单一产品、指向整个 AI 制药监管未来的意义所在。

真正被监管接受的，不是一个没有边界的AI能力，而是一套被限定之后仍然具有价值的工作方式。

这也许是这个案例对质量管理最重要的提醒：

AI进入临床试验证据链，不是从模型上线的那一天开始。

它开始于用途被定义、数据被隔离、流程被验证、责任被写清、变更能够被追踪的那一刻。

AI概念可以很热闹。但证据必须安静、具体、可以复核。

真正的终点，不是模型做出了判断，而是这个判断能够被信任。