朋辈互助小组第七期活动报道｜SC进行医学评估及MRCT实施的一致性要求

CQAF朋辈互助计划第七期活动于2024年10月29日在线上召开。10位CQAF会员参与案例讨论。

主要问题如下：

1. 未获得执业证书的医生是否可以被授权实施医学评估？

2. 国际多中心项目的入选排除标准的实施，是否需要考虑或保证一致性？

3. 制定纠正预防措施（CAPA）计划时，如果制定了“补充滞后较久的回忆性原始记录”的类似措施，是否可以被接受，有哪些考虑?

案例分享：

一项国际多中心临床试验，同时在A、B、C、D、E 5个国家开展。A国共有7个中心参加该试验，所有中心的医学评估均由研究协调员（SC）评估，研究医生再确认。其中，A国的02中心存在以下问题：

1. 3个SC均为临床医学专业毕业，但尚未获得行医执照，其中2位SC为首次参加临床试验。主要研究者（1位）和被授权的研究医生（1位）仅对入组判定访视的病历及时审阅并签字确认，其余访视的病历会在该访视结束后的2天甚至更久才对相关记录进行审阅和签字确认。

2. 方案有一条排除标准要求排除不可控高血压的受试者，该指标以研究者判断为主，方案未给出具体量化的标准，研究者的判断标准也不统一。02中心入组了4例血压超过160/100mmHg、2例超过180/110mmHg的受试者，但另有5例血压超过160/100mmHg的受试者被研究者判断为不可控高血压（符合排除标准）而筛选失败。上述受试者病历中均有高血压用药情况的记录，但均没有其他高血压相关记录，例如高血压症状、是否考虑为一过性高血压等记录。02中心对这条排除标准的评估标准缺乏一致性和合理性；

   在A国04中心、及B、C、D和E国所有中心，研究者对此条排除标准的执行均遵循了血压高于140/90mmHg的受试者不能入组的标准。

3. 已采取的CAPA包括：研究者在后续访视时在场，及时审阅病历和相关记录并签字确认；经研究者与申办方沟通，A国所有中心对于排除不可控高血压受试者的评估标准明确为排除血压超过160/100mmHg的受试者，其余国家维持血压超过140/90mmHg的受试者不可入组的标准；如研究者记得筛选期时确认的高血压症状情况以及是否为一过性高血压等相关信息，研究者可以根据回忆补充相关记录；以及一些其他措施。

案例分享后，各位老师和小伙伴们对以上案例进行了提问和澄清，主要问题包括：进行医学评估的SC是否已经被授权进行医学评估、其专业背景及所接受的培训是否支持其具有医学评估的资质？SC是否已接受GCP和方案的培训？当地医生的执业政策如何？方案实施前申办方是否确定过排除标准中不可控高血压的具体评估标准？是否对已入组高血压受试者的安全性进行了分析和影响评估？A国（除04中心）的安全性数据与其他国家相比是否有异常的趋势？回顾性补充原始记录有什么依据？高血压与研究疾病、主要疗效指标和安全性指标的相关性？谁来进行访视过程中的医学判断、以及对AE或AE加重情况的处理？研究者在访视时是否在场？SC所记录的医学评估的准确性如何？在事件调查过程中，是否对其他国家和中心也存在SC进行医学评估的情况进行了确认？CAPA中制定的A国血压评估标准与其他国家不同的依据是什么？

在案例事实调查结束后，各位老师和小伙伴就以上案例分享了各自的想法、潜在的解决方案及对CAPA制定的考虑，主要如下：

1. 关于SC进行医学评估的资质：所有医学判断或临床决策应当由具有执业资格的临床医生做出。参加临床试验实施的研究人员，应当具有能够承担被授权临床试验工作的教育背景、培训经历和经验。一般来说，医学判断或临床决策是研究者的职责。主要研究者需依据SC的资质、经验和所接受的培训授权SC可承担的工作。本案例中关于SC进行医学评估的资质问题应重点关注：当地的医生执业政策、本项目中医学评估的内容、所需的教育背景、培训经历和经验等，从而判断涉及的SC是否符合这些要求。经确认A国在重大医疗卫生灾难时，无执业证书但经健康卫生监管部门备案的医生可以进行医学判断或临床决策。由于本试验实施期间正值新冠大流行期间，SC在此特殊情况下进行医学评估需要：确认其相匹配的教育背景、培训经历、经验情况，研究者授权，递交健康卫生监管部门进行SC医学评估备案且保留相关文件、并根据其他监管部门和伦理委员会的要求进行告知或递交，对SC的医学评估进行监督以确保符合GCP和方案的要求。

2. 关于MRCT（Multi-Regional Clinical Trial）的设计：必须在试验设计时遵循质量源于设计的理念。对于不可控高血压的标准应考虑不同地区医疗实践和治疗方法存在的差异，及其可能对试验结果的影响，同时综合考虑试验入组人群、适应症、试验药物的安全性资料、对受试者安全性的影响、试验的可行性，由申办者进行综合评估、决策和记录，必要时与主要研究者和药监部门进行沟通，确保在试验开始前制定好实施方案，该实施方案可体现在终版试验方案中或者其他研究相关的文件中，并对研究者进行培训。实施标准化的试验方案有助于减少地区差异对试验结果的影响。对于是否A国采用与其他国家不同的不可控高血压标准的决策、以及在同一国家内不同研究中心之间执行差异的评估，应该基于上述原则予以考虑。

3. 对于CAPA涉及“补充滞后较久的回忆性原始记录”：这个CAPA违背GCP中ALCOA原则中的C（Contemporaneous，即同时性）。回忆记录很久以前的事情需要证实记忆的准确性，以及是否具有其他支持性文件。本案例中，如果研究者被允许根据回忆对筛选期时的高血压症状情况及是否为一过性高血压进行补充记录，该回忆记录的真实性会受到质疑。

其他值得探讨或指导性的提示：

• 必须把握住SC不能承担医学评估的底线，在碰到类似问题时，需要提出问题，了解访视流程，确定医学评估到底是由谁评估、谁记录以及谁确认的（如适用）。

• 问题的根本原因分析可以使用“5 why”的方法。

• 制定CAPA时需考虑有效性，并避免引起其他甚至更大的问题或者风险。

• GCP QA应该不限于了解GCP，同时了解其他指导原则或相关领域，如ICH E17, E8等，做到触类旁通。同时，QA贵在知道边界，知道自己哪些领域“不知道”/“不擅长”，保持专业度，引入相应领域的专家。

• 面对可能的医学讨论及沟通，QA应该从法规的角度提供专业的建议。可根据需要，获得各个领域专家的参与与支持，如医学、统计人员，确定行之有效的CAPA。

最后参会讨论的小伙伴们都抒发了各自的感受心得，大家表示：

很感谢组织者，参与朋辈活动很有意义，每次都有新的收获，打开不同的视角，解决许多专业困惑，能通过学习过程，找到自己需要深入思考和继续成长的领域。朋辈小组活动形式很好，对于临床试验质量把控、建立完善的CAPA等很有帮助，特别有收获。此次讨论增进了大家对国际项目的了解和更全面的问题分析考虑，希望平台继续举办此类活动，丰富大家的专业成长！

这次活动是第一次采用线上的模式，线上活动能够惠及更多的小伙伴参加，但线下的形式会使讨论更集中、气氛更好，有些会员更喜欢线下讨论的形式。将来会根据情况进行相应的调整。敬请期待！

参考文献：

1. ICH GCP (R2)；

2. ICH E17 General principle on planning and Designing Multi-Regional Clinical Trials；

3. ICH E8 (R1) General Considerations for Clinical Trials。