持续评估风险和获益：临床试验中重要信息的更新

近日，信达/礼来PD-1单抗的ODAC会议成为热点。FDA认为，知情同意书没有根据GCP要求进行更新，以反映标准治疗的改变。英文原文Inform consent not updated to reflect changing standard of care (SOC) as required per GCP。这篇短文仅聚焦“重要信息的更新”，从伦理审查、知情同意书的更新和报告责任3个方面展开讨论，就事论事，供同道参考。

1 伦理审查

    中国2020版GCP第四条指出，临床试验应当权衡受试者和社会的预期风险和获益，只有当预期的获益大于风险时，方可实施或者继续临床试验。需要特别留意“继续临床试验”。

通常，一项临床试验经伦理审查同意后开始实施，表明初始审查时，基于当时的资料，伦理委员会认为“预期获益大于风险”。但在临床试验进行过程中，获益和风险都可能发生改变，一旦风险增加或获益减少，均可导致原先“预期获益大于风险”的判断不再成立，因此伦理委员会需要持续评估风险获益比，获得正面意见方可同意“继续临床试验”。

实践中，伦理委员会通常会在伦理审查书面意见（批件）中要求研究者及时报告一些重要的信息，以便及时审查。[参考：GCP第十二条（十一）]

信达案例中，临床试验进行期间，另一家企业PD-1获批上市的信息可能影响原先的风险获益比，因此伦理委员会需要及时审查和达成一致意见。

全球化背景下，引领性研究的伦理审查将会面临越来越多的此类挑战。例如，一个原先无药可治的适应症领域，首款产品的批准上市，意味着打破了原有的风险获益比，必然会影响该适应症在研的所有临床试验项目。除再次启动伦理审查评估试验的风险获益比外，还需考虑到该信息对受试者继续参加试验的决定的影响。

2 知情同意书的更新

中国2020版GCP第二十四条指出，知情同意书和提供给受试者的其他资料应当包括：（八）试验预期的获益，以及不能获益的可能性。（九）其他可选的药物和治疗方法，及其重要的潜在获益和风险。

信达案例中，临床试验进行期间，另一家企业PD-1获批上市的信息不仅可能影响原先的风险获益比，还可能影响受试者继续参加临床试验的意愿，因此，这一重要的新信息需要让受试者知晓，由其独立判断后决定是否继续参与临床试验。

因此，更新知情同意书，很有必要。伦理委员会的责任在于确保充分告知受试者可能影响其参与临床试验的信息，而非替代受试者判断。因此，药物的可获得性和昂贵费用，并不能构成无需更新知情同意书的理由。即使所有在研受试者在获知该信息后最终决定都是继续参加临床试验，也不能回避其知情权。知情同意作为一个基本的伦理原则，需要遵循，不受其他因素的干扰。

3 报告责任

临床试验进行过程中，出现重要的更新信息，研究者和申办者需要承担报告相关责任。

研究者作为保护受试者权益和安全的直接责任人，需要持续关注风险获益。在中国2020版GCP第十九条中，规定了临床试验过程中，研究者应当向伦理委员会提供伦理审查需要的所有文件。第二十八条中，规定了“出现可能显著影响临床试验的实施或者增加受试者风险的情况，研究者应当尽快向申办者、伦理委员会和临床试验机构书面报告。”

申办者方面，相应规定见于第四十七条，“申办者应当将临床试验中发现的可能影响受试者安全、可能影响临床试验实施、可能改变伦理委员会同意意见的问题，及时通知研究者和临床试验机构、药品监督管理部门“；第四十八条“申办者提供的药物研发期间安全性更新报告应当包括临床试验风险与获益的评估，有关信息通报给所有参加临床试验的研究者及临床试验机构、伦理委员会”。

因此，在整个药物研发的生命周期内，研究者和申办者都需要持续关注相关信息的更新：不仅包括自身药物的安全性和疗效信息，还应当包括竞争产品的研发进展、标准治疗的迭代升级和政策法规的改变等。

鉴于PD-1的万众瞩目，本文不涉及重要信息更新被遗漏的情况。但在实际情况下，尤其相对冷门的疾病领域，申办者可能存在盲区。需要指出的是，中国2020版GCP第五十九条，已涵盖研究背景资料的要求，充分掌握目标适应症的临床诊疗现状、研发进展和患者人群特点，必要时以全球视野进行考察，是申办者实施原始创新药物国际临床研究的应有之义。

本文持续评估风险和获益的关键词为“重要信息的更新”，“重要”是指那些直接指向“未满足临床需求”的内容。在漫长的研发周期中，申办者需要警醒“与时俱进”，持续回顾、审核和确认，最初立项时，那些“未满足的临床需求”，是否已经发生变化。因为，创新药的目标人群永远是，当下的患者。