药物警戒质量管理概览 - 上

2021年5月13日，国家药监局正式发布了《药物警戒质量管理规范》(以下简称“规范”)。该管理规范是新版《药品管理法》落地之后的首个药物警戒配套文件，首次从法规层面明确了药物警戒质量管理的要求，强调质量管理对于提升药物警戒体系运行效能，和确保药物警戒活动持续符合相关法律法规要求的重要意义。

本文主要根据此次发布的规范，总体梳理药物警戒质量管理体系(QMS)的核心要素，从实践角度分享企业建立药物警戒质量管理体系的基本考虑点，以及常见的药物警戒药监检查的相关发现项和问题，以期从不同的角度，为您组织建立和运行有效的质量管理体系提供思路和启发，从而确保药物警戒活动合规且高效。

质量管理体系(QMS)的国际标准最早来源于ISO 9001, 旨在为组织提供一个强大的管理系统框架，帮助组织实现和改进运营效率，从而最终提供优质的产品/服务。质量管理体系通常包含以下基本要素：

质量目标:  质量目标统一整个组织（包括管理层）对质量的承诺。在药物警戒活动中，质量目标可以不断提升药物警戒体系运行的效能，确保药物警戒活动持续满足相关法律法规的要求。设定好的目标并不是一成不变的，要对目标进行定期的监控、沟通并适时更新。质量目标是质量政策和战略转化为可衡量的活动的一种手段（ICH Q10）。

质量控制指标：基于质量目标，如何落实到具体的工作中，如何评价结果呢？其中质量控制指标，通常是影响药物警戒合规关键活动的可衡量因子，以及相应的评估等级和阈值，有助于在药物警戒活动具体环节中落实质量目标的日常监督、管理层评审、以及后续有重点的跟进。比如是否在法律规定的时限内向主管部门提交关于严重和非严重不良反应的准确和可核实的数据，是否与主管当局有效沟通新的或变化的产品风险，是否向医护人员和病人适当传达相关的安全信息等。

组织效能：基于质量目标，组织需要分解具体的工作流程，包括定义需要做什么，设立哪些部门（包括药物安全委员会），需要什么资源，什么系统，由谁负责（包括药物警戒负责人），相关人员需要什么资质，如何确保人员资质，如何确保系统中产生的数据和信息可靠，如何确保设备稳定等。比如人员资质包括入职的职位描述的要求及执行，以及入职后上岗前或执行具体活动前的培训及有效性。 

委托管理：对于有委托供应商的药物警戒活动，最终责任方仍然在委托方/持有人，因而需要建立相应的机制，从而确保所选供应商内在的质量管理体系能够保障委托服务符合法规和组织要求，包括委托前供应商的资质评估，签订协议明确各方职责，委托服务过程中的监督管理和持续改进。集团内各持有人之间以及总部和各持有人之间可签订药物警戒委托协议，也可书面约定相应职责与工作机制，相应法律责任由持有人承担。

制度流程管理：组织内药物警戒的具体活动（比如不良反应信息收集，不良反应报告与处置，风险信号识别和评估，定期安全性报告，药物安全委员会等）需要多部门和/或多系统协同，组织需要结合法规的要求和组织的复杂性，确定哪些活动需要支持性的程序文件。应该对制度流程的管理有良好的定义和描述，制定管理SOP的SOP。比如流程有哪些类型，谁来写流程，谁来审核草拟的流程，谁来批准流程，如何培训流程等。

内审：即组织内审核各项制度、规程及其执行情况，评估药物警戒体系的适宜性、充分性和有效性。内审是一个独立、系统、全面的和有记录的过程。内审的制定需要基于风险，比如内审计划和方案的制定应当考虑药物警戒的关键活动、关键岗位以及既往审核结果等。

问题和纠正预防措施（CAPA）管理：质量管理的核心，即从一开始就做对。同时质量管理体系是一个持续改进的过程，即PDCA (策划-实施-检查-处置)。对于通过各种来源发现的问题（包括内审，药监部门检查，也包括组织自发报告的问题），如何基于问题的严重性（或对数据可靠性、患者安全和组织质量管理体系的影响）进行分类，进行根本原因分析，以及制定、执行相关纠正和预防措施。对这些措施的有效性以及检查计划的制订和落实，需要通过组织内制定相关流程来统一规范，以确保系统化的基于风险的问题管理和持续改进。

变更/风险管理：风险管理通过明确考虑实现这些目标的不确定性，并就如何很好地管理这种不确定性做出明智的决定，使组织能够实现组织和质量目标（ISO 3100010）。如何管理组织内外部的变化，比如考虑内部组织架构、系统、流程、外部法规要求和供应商等，尤其是评估这些变化对药物警戒活动合规和质量目标的影响，以及相关的控制措施，包括变更后的相关法规报告要求，需要组织有清晰的变更管理的机制。

记录、信息和数据管理：没有记录就没有发生，组织可以通过制度流程来规定相关记录、信息和数据管理的总体框架和政策，比如哪些关键数据，不同类型记录的存储位置（系统或具体文件），存档年限，保密等级，负责人等，同时可以制定不同类型的记录（纸质记录、电子记录等）的管理标准，以及具体活动的流程，包括药物警戒体系主文件(PSMF)管理流程，在相关质量管理活动的流程中定义具体需要产生、保留的文件和记录，以便重塑组织对药物警戒活动的合规和持续改进。

质量管理评审：持有人的法定代表人或主要负责人全面负责药物警戒活动，应当指定药物警戒负责人，应定期审查QMS，确保其与本组织的战略方向保持一致；有适当的资源支持，以保证药物警戒体系的有效运行，以及持续实现质量目标。

此外，药物警戒活动对于确保患者的安全非常重要，比如对上市的医药产品进行持续的安全监测和效益风险评估；建立、评估和实施风险管理系统并评估风险最小化的有效性；疑似药品不良反应信息的收集、处置与报告等。业务持续性计划（BCP）对于药物警戒活动非常关键。应该基于风险来制定BCP，包括以下内容:对可能严重影响组织的员工和基础设施，特别是药物警戒的结构和程序作出规定；以及组织内部、分担药物警戒任务的组织之间以及上市许可持有人和主管部门之间紧急交换信息的备份系统。